Rechazo
e inmunosupresión
 Inmunología
básica de los trasplantes
El correcto manejo de los inmunosupresores que hoy día se emplean
en los trasplantes exige comprender los distintos mecanismos de acción
de los mismos, para lo cual hay que conocer, la compleja organización
y funcionamiento del sistema inmunológico. El sistema inmunológico
tiene por finalidad fundamental proteger a nuestro organismo de toda
sustancia extraña a él, para lo cual debe ser capaz de distinguir
entre lo propio y no propio y de eliminar la sustancia considerada
como extraña.
Tras largos años de investigación hoy se sabe que todas la células
nucleadas poseen unos marcadores de superficie que son reconocidos
como extraños al inocularse o trasplantarse a otro sujeto. Estos marcadores
reciben el nombre de antígenos (Ag) de histocompatibilidad o antígenos
de trasplante y proporcionan a los tejidos de cada individuo unas
características únicas que lo diferencian de los demás.
Tres grupos de antígenos expresados en las membranas celulares, están
implicados en los mecanismos inmunológicos del rechazo:
- Antígeno del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC)
Son los más poderosos en cuanto a la definición de la histocompatibilidad
y son expresados a partir de una región del cromosoma 6 denominada
complejo mayor de histocompatibilidad (MHC, del inglés major histocompatibility
complex). En el hombre, los marcadores generados por la región
MHC se estudiaron en los leucocitos y por eso se denominan antígenos
de leucocitos humanos (HLA, del inglés human leucocyte antigen).
Los genes ubicados en la región MHC se dividen en clases I, II
y III. Las MCI se detectan en la superficie de casi todas las
células nucleadas, en tanto que las MCII son encontradas solamente
en las células propias del sistema inmunológico (macrófagos, linfocitos
B y T, células dendríticas).
La función de las moléculas generadas por el sistema HLA es presentar
antígenos a los linfocitos T. Las MCI toman muestras de proteinas
citosólicas endógenas producidas por la misma célula o por agentes
que la han invadido (virus, bacterias intracelulares, etc.) y
las presentan, junto a ellas, en la membrana, anclándose en la
hendidura que antes referimos. Estos complejos MCI-péptido son
continuamente inspeccionados por linfocitos T citotóxicos CD8+,
los cuales si no reconocen como propio al antígeno se activan
y destruyen a la célula que está sintetizando antígenos extraños
al organismo.
- Antígenos de los Grupos Sanguíneos
Los antígenos de los grupos eritrocitarios ABO son también unos
potentes Ag de trasplante. Su importancia estriba en su ubicación
en los endotelios vasculares de diversos órganos. Si se trasplanta
un órgano a un individuo ABO incompatible, los Ac naturales (isoaglutininas
Anti A y/o anti B) del receptor producen una lesión en el endotelio
del órgano trasplantado, que conduce al rechazo.
- Antígenos Menores de Histocompatibilidad Se trata
de moléculas alélicas que establecen diferencias entre individuos
con un MCH muy parecido. Se trata fundamentalmente de Ag expresados
en los endotelios y monocitos del donante. La respuesta inmunitaria
que producen es muy similar a la surgida frente a Ag extraños.
El papel de estos antígenos es variable según el órgano trasplantado.
Cuando se efectúa un trasplante se están introduciendo en el receptor
células de donante con Ag de histocompatibilidad distintos a los
del receptor. Las células presentadoras de antígenos (CPA) del
órgano donado, muy probablemente células dendríticas, presentan
sus MCII junto con los péptidos antigénicos correspondientes y
ello es reconocido como extraño por los linfocitos T CD4+ del
receptor que continuamente están circulando por el organismo.
Hay también evidencia de que las propias CPA del huésped pueden
procesar Ag del donante y presentarlo con sus propias MCII e incluso
de que las células T pueden reconocer directamente las MCI y MCII
extrañas.
Rechazo
de órgano
Un órgano trasplantado es considerado por el organismo humano como
extraño. De este modo, el organismo produce una intensa respuesta
inmunitaria contra el nuevo órgano intentando rechazarlo.
Pero el desarrollo de inmunosupresores -fármacos diseñados para inhibir
la respuesta inmunitaria natural del organismo y evitar el rechazo
del nuevo órgano- y el continuo avance en este tipo de fármacos ha
logrado que el trasplante se convirtiera en la terapia rutinaria y
altamente eficaz que es hoy en día.
Después de un trasplante de órgano, se pueden producir tres formas
de rechazo. La incidencia de rechazo varía, según el órgano, entre
el 30 y el 60% pero los episodios de rechazo no significan necesariamente
la pérdida del órgano. Más del 90% de los rechazos agudos pueden tratarse
con éxito con las modernas pautas de inmunosupresión.
Cuando iniciamos la inmunosupresión en un paciente trasplantado los
objetivos serían:
- prevenir el rechazo agudo precoz
- prevenir su aparición durante un largo periodo de tiempo
- tratar el rechazo agudo y crónico
Además se debe vigilar la toxicidad de los fármacos inmunosupresores
y sus efectos secundarios como la infección y neoplasias.
- Rechazo Hiperagudo
Se produce en el plazo de minutos a horas después del restablecimiento
de la circulación sanguínea en el injerto y está causado por anticuerpos
preexistentes. Actualmente es raro, debido a la selección de tejidos
y a las pruebas sanguíneas cruzadas que se realizan para valorar la
compatibilidad de un órgano.
- Rechazo Agudo
Se produce habitualmente durante los primeros meses después del trasplante
y es bastante habitual. Después de un año del trasplante, el rechazo
agudo es menos frecuente.
Se puede sospechar este tipo de rechazo cuando existe un deterioro
agudo de la función del órgano trasplantado. La confirmación del diagnóstico
de rechazo agudo se realiza mediante biopsia del órgano afectado.
Puede estar asociado con una inmunosupresión muy baja o con enfermedades
que provocan inflamación del órgano.
El rechazo agudo es uno de los factores primarios de riesgo de rechazo
crónico, pero frecuentemente se puede tratar con las modernas pautas
de inmunosupresión.
- Rechazo Crónico
Es la fase en que la función de un órgano trasplantado está crónicamente
deteriorada y finalmente puede producirse la pérdida del injerto.
Evoluciona gradualmente durante meses o años. Entre las muchas causas
posibles, está la lesión producida durante episodios previos "reversibles"
de rechazo agudo.
Se caracteriza por una remodelación de los tejidos (cicatriz del órgano
y pérdida de su función). Los anticuerpos y los linfocitos T probablemente
tienen un papel importante en el desarrollo de rechazo crónico.
Si bien no existen actualmente opciones inmunosupresoras para 'tratar'
el rechazo crónico, las modernas estrategias de optimización del uso
de los inmunosupresores y las combinaciones entre ellos están encaminadas
a disminuir la tasa de rechazo crónico entre la población trasplantada.
No obstante, otra opción terapéutica utilizada actualmente es la de
considerar la posibilidad de un nuevo trasplante, comenzando de nuevo
todo el proceso.
Prevencion
del rechazo del injerto
En trasplantes, teóricamente, se podría obtener la tolerancia del
injerto por muchos métodos que incluirían:
- Destrucción pretrasplante de las células con capacidad inmunológica
- Impedir que los Ag sean identificados por las clonas de linfocitos
T
- Interferir con el procesamiento del Ag por parte de las células
del receptor
- Inhibir la transformación y proliferación de linfocitos
- Limitar la diferenciación de linfocitos a células NK o sintetizadoras
de anticuerpos
- Activar un número suficiente de linfocitos supresores
- Inhibir la destrucción de las células del injerto por los linfocitos
citotóxicos o las células NK
- Interferir con la combinación de inmunoglobulinas con las células
diana de ellas
- Evitar el daño tisular
- Inducir tolerancia inmunológica
En la práctica, los abordajes a la inmunosupresión se dirigen a modificar
la inmunogenicidad del injerto o de las células del receptor implicadas
en el rechazo. Clínicamente se emplean agentes, químicos o biológicos,
dirigidos a bloquear la respuesta de los linfocitos T.
Inmunosupresión
Los avances en el campo de la inmunosupresión han contribuido en gran
medida al desarrollo y consolidación de muchos programas de trasplante.
El objetivo de la inmunosupresión es inhibir la respuesta del sistema
inmunulógico ante la presencia de un elemento extraño. En el caso
de los trasplantes, el órgano trasplantado es el elemento extraño,
y la respuesta inmune debe modularse con una doble finalidad: por
una parte, limitar el fenómeno de rechazo; por otra, garantizar el
nivel de defensas naturales suficientes para hacer frente a infecciones.
Es por esta razón que a lo largo de la historia las diferentes pautas
inmunosupresoras han debido buscar el equilibrio adecuado entre respuesta
inmune y profilaxis del rechazo, al tiempo que se investigaba en como
limitar los inevitables efectos tóxicos de todo medicamento potente
y, a menudo, poco selectivo. Mantener inmunosupresiones muy elevadas
de forma crónica implica, a la larga, la aparición de infecciones
oportunistas, trastornos linfoproliferativos o incluso diversas formas
de cáncer.
La modulación de la respuesta inmune es el objetivo fundamental del
tratamiento inmunosupresor. Este se basa en dos conceptos:
- suprimir la respuesta del sistema inmunológico contra órganos
extraños sin alterar la respuesta contra microorganismos y tumores
- revertir la respuesta inmunológica contra un órgano trasplantado
(rechazo) una vez iniciada.
Sin embargo esta inmunosupresión ideal no se ha alcanzado aún.
De ahí que las pautas de inmunosupresión utilizadas varíen entre
los diferentes hospitales trasplantadores, especialmente en cuanto
al tiempo de administración, dosis de corticoides y fármacos inmunosupresores
utilizados.
Con los tratamientos inmunosupresores utilizados en un inicio se
consiguió una inmunosupresión muy inespecífica, por lo que el paciente
trasplantado era muy susceptible de padecer infecciones. Estos tratamientos
se iniciaron en 1950 con los glucocorticoides. En la década
de los sesenta se introdujeron la azatioprina y los anticuerpos
policlonales antilinfocitos T. El suero antilinfocitario se
obtiene mediante la inmunización de animales con linfocitos T o
timocitos. Veinte años más tarde se introdujo un fármaco que mejoró
de forma espectacular la terapia inmunosupresora: la ciclosporina
A. Éste es un fármaco sintetizado a partir de un hongo, con
el que se consiguió combinar tres factores clave: reducción de la
respuesta inmune, limitación de los efectos yatrogénicos y mayor
selectividad en su acción sobre las células del sistema inmunitario.
A partir del comienzo de los noventa se introdujeron progresivamente
los anticuerpos monoclonales anti-CD3 (OKT3) y otros inmunodepresores
como el tacrolimus (FK 506) y la rapamicina,
que es un antibiótico macrólido.
Los glucocorticoides ejercen su acción fundamentalmente a
través de sus efectos antiinflamatorios, si bien actúan también
sobre las células T y B. Debido a sus acusados efectos secundarios
se tiende a restringir su uso.
Los citostáticos más utilizados, por ser algo selectivos
para la serie linfoide, son la ciclofosfamida y la azatioprina.
La ciclofosfamida actúa fundamentalmente sobre los linfocitos
B, y la azatioprina es un análogo de la 6-mercaptopurina,
que actúa inhibiendo el metabolismo de las purinas bloqueando la
división celular.
De los inhibidores de la transcripción de interleuquina-2 (IL-2),
ciclosporina A y tacrolimus (FK 506), la ciclosporina A es
la más eficaz y más empleada en la actualidad. Si bien es algo nefrotóxica
a dosis elevadas, su acción inmunodepresora supera ampliamente este
inconveniente. Su acción es altamente específica, ya que inhibe
la síntesis de la producción de IL-2 en los linfocitos T. Su efecto
lo ejerce bloqueando uno de los factores de la transcripción del
gen codificante de la IL-2. El inmunosupresor tacrolimus (FK
506) fue descubierto más tarde, y su mecanismo de acción es
semejante al de la ciclosporina, aunque ambos tienen una estructura
química muy distinta. La ciclosporina es un undecapéptido, mientras
que el tacrolimus es un macrólido. Otro fármaco que actúa de forma
semejante es la rapamicina, que es un antibiótico macrólido.
Este fármaco actúa en el ciclo celular, impidiendo la transducción
de la señal de las linfoquinas, y por tanto, impide la producción
de IL-1, IL-2, IL-6 e IFN-g.
Los agentes biológicos son anticuerpos (Ac) dirigidos frente
a las distintas estructuras expresadas en la superficie de los linfocitos.
Inicialmente se obtuvieron anticuerpos policlonales antilinfocitos,
para lo cual se inyectaban esplenocitos, timocitos o linfocitos
periféricos a conejos, ratones o caballos; estos animales desarrollaban
una respuesta inmune de Ac y se les extraía el suero del que se
separaba la fracción globulínica extrayendo los Ac frente a hematies,
plaquetas, neutrófilos, etc. de forma que el producto final llevaba
Ac antilinfocitos (ALG) o antitimocitos (ATG) que era lo que se
inyectaba al receptor de un trasplante. Claramente las dianas de
estos agentes son múltiples, pudiendo ser cualquier estructura antigénica
de la membrana linfocitaria.
Los anticuerpos monoclonales (AcMo), por el contrario, presentan
dianas perfectamente definidas. La disponibilidad de AcMo contra
antígenos de membrana permitió superar el inconveniente que poseían
los sueros antilinfocitarios de reaccionar contra todos los linfocitos
y, a menudo, también contra otros elementos hemáticos debido a reactividad
cruzada. Estos Ac se producen inmunizando en primer lugar al ratón
con linfocitos humanos y a continuación se aislan los linfocitos
B del ratón, clonándolos y seleccionando el clon productor de los
Ac que nosotros deseamos, el cual se hibrida con una línea celular
inmortal, como la del mieloma humano. El hibridoma obtenido se clona
para producir grandes cantidades de Ac monoclonales antilinfocito.
Con esta tecnología se han desarrollado Ac monoclonales frente a
moléculas clave de la superficie de los linfocitos T; el más usado,
con diferencia, es el Ac anti-CD3 u OKT3, el cuál
se une al CD3 internalizándolo o modulándolo de manera que no se
puede transmitir la señal de reconocimiento del Ag . Otras moléculas
utilizadas como dianas son el receptor de la IL-2 (IL-2R) expresado
en las células T activadas; los Ac anti-IL-2R al inactivar
estos receptores, impiden la proliferación y diferenciación linfocitaria.
Las cadenas a y b del TCR son las dianas de los nuevos Ac monoclonales
BMA031 y T10B9, que han mostrado tanta eficacia como
OKT3 y con menos complicaciones infecciosas. También han sido usadas
como dianas algunas moléculas de adhesión como la ICAM-1; los Ac
anti-ICAM-1 desfuncionalizan estas molécula y se impide una
buena coaptación entre CPA y linfocito T que se traduce en un no
reconocimiento del Ag. Se han empleado también Ac anti-CD4,
los OKT4, con buenos resultados. Virtualmente, pueden producirse
Ac monoclonales frente a cualquier estructura de las membranas linfocitarias.
La terapia inmunosupresora se basa en la utilización combinada (doble,
triple o cuádruple) de los siguientes fármacos: Ciclosporina A o
tacrolimus (FK506), azatioprina, mofetil micofenolato y prednisona
con o sin anticuerpos policlonales (ALG, ATG) o monoclonales (OKT3),
para la inducción.
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